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    【集萃網(wǎng)觀察】海藻酸鈉，一種天然多糖，具有藥物制劑輔料所需的穩(wěn)定性、溶解性、粘性和安全性。1881年，英國化學(xué)家E.C.Stanford首先對褐色海藻中的海藻酸鹽提取物進(jìn)行科學(xué)研究。他發(fā)現(xiàn)該褐藻酸的提取物具有幾種很有趣的特性，它具有濃縮溶液、形成凝膠和成膜的能力。基于此，他提出了幾項(xiàng)工業(yè)化生產(chǎn)的申請。但是，海藻酸鹽直到50年之后才進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。商業(yè)化生產(chǎn)始于1927年，現(xiàn)在全世界每年約生產(chǎn)30000噸，其中30％用于食品工業(yè)，剩下的用于其它工業(yè)，制藥業(yè)和牙科。

    海藻酸鹽的來源

    海藻類植物主要分為四組：綠藻或綠藻綱，藍(lán)綠藻或藍(lán)藻綱，褐藻或褐藻綱，紅藻或紅藻綱。大部分褐藻是海藻酸鹽的潛在來源。海藻酸鹽是最豐富的海洋生物高聚物，也是世上僅次于纖維素的最豐富生物高聚物。主要的商業(yè)來源為泡葉藻、公牛藻、昆布屬植物、巨藻、馬尾藻類海草和喇叭藻。這些物種中，最主要的為昆布屬植物，巨藻和泡葉藻。細(xì)菌海藻酸鹽也是從固氮菌和幾種假單胞菌種類中提取出來的。

    海藻酸鈉的化學(xué)性質(zhì)

    海藻酸鈉(C6H7O8Na)n主要由海藻酸的鈉鹽組成，由a-L-甘露糖醛酸(M單元)與b-D-古羅糖醛酸(G單元)依靠1,4-糖苷鍵連接并由不同GGGMMM片段組成的共聚物。

    性狀

    海藻酸鈉的組成和順序結(jié)構(gòu)可由高分辨率的1H和13C核磁共振波譜儀（NMR）測出，這用于確定單細(xì)胞頻率及二重對稱和三重對稱的頻率。海藻酸鈉是古羅糖酸（G）和甘露糖醛酸（M）殘基通過1：4糖苷鍵形成的共聚物。見表1（Smidsrod等，1996）。G和M酸的濃度（G：M比率）決定了不同的結(jié)構(gòu)和生物相容性等特性。

    衍生于海藻的多糖－海藻酸鈉，瓊脂、角叉膠和帚叉藻膠能在特定的條件下形成凝膠。海藻酸鈉的溶液可以與很多二價(jià)和三價(jià)陽離子反應(yīng)形成凝膠；凝膠可以在室溫或任何高于100℃的溫度條件下形成，加熱也不融化。海藻酸微球可通過擠壓含所需蛋白質(zhì)的海藻酸鈉溶液制備，以小滴的形式進(jìn)入二價(jià)陽離子如Ca2+、Sr2+或Ba2+等交聯(lián)的溶液而制備。單價(jià)陽離子和Mg2+不能形成凝膠，而Ba2+和Sr2+所形成的凝膠比Ca2+形成的凝膠性能更強(qiáng)。其它二價(jià)陽離子如：Pb2+、Cu2+、Cd2+、Co2+、Ni2+、Zn2+和Mn2+等也可以形成海藻酸鈉交聯(lián)凝膠，但因具有毒性使其應(yīng)用受限。

    共聚物的凝膠化和交聯(lián)主要通過古羅糖酸的鈉離子與二價(jià)陽離子交換而得。二價(jià)鈣離子在羧基部位進(jìn)行離子取代，另一側(cè)鏈海藻酸也可與鈣離子相連，從而形成交連，在此鈣離子與兩條海藻酸鈉鍵相連。鈣離子有助于把分子聚集在一起，而分子聚合的本性和它們的聚合更加固了約束的鈣離子，這被稱為協(xié)同結(jié)合。依此類推，協(xié)同結(jié)合的強(qiáng)度和選擇性由其舒適性決定，包括包裝在“盒子”里的“雞蛋”的特定大小及圍繞在雞蛋周圍盒子包裝的層數(shù)。

    粘性

    海藻酸鈉溶液的粘性具有假塑性，溶液越容易流動，則越容易攪動和抽取。除在很高的剪切速度外，該作用具有可逆性。海藻酸鈉各種級別均可得，在20℃下1％的水溶液中，粘性變化范圍為20～40厘泊（0.02到0.4Pa·s）。聚合電解質(zhì)溶液的流變學(xué)取決于水溶液的離子強(qiáng)度，例如：提高海藻酸鈉中強(qiáng)電解質(zhì)比如NaCl的濃度到100mM，溶液的粘性會因改變了聚合物的構(gòu)造而降低。各種海藻酸鈉不同濃度下的粘性見表2。

    分子量

    海藻酸鈉商品的分子量（Mw）通常象多糖一樣，比較分散。因此，一種海藻酸鈉的分子量通常代表該組所有分子的平均值。最常見的表達(dá)分子量的方式是平均數(shù)量（Mn）和平均重量（Mw）。這兩個由下列公式定義：

    這里Ni=具有特定分子重量Mi的分子數(shù)目，Wi=具有特定分子重量Mi的分子的重量。

    在多分散性分子群中，通常Mw>Mn。Mw/Mn的系數(shù)為分散性指數(shù)，海藻酸鈉商品的指數(shù)經(jīng)典范圍為1.5～2.5。最常用的決定分子量的方法為建立在內(nèi)在粘性和光散射測定基礎(chǔ)上計(jì)算而出的。

    溶解性

    海藻酸微溶于水，不溶于大部分有機(jī)溶劑。它溶于堿性溶液，使溶液具有粘性。海藻酸鈉粉末遇水變濕，微粒的水合作用使其表面具有粘性。然后微粒迅速粘合在一起形成團(tuán)塊，團(tuán)塊很緩慢的完全水化并溶解。如果水中含有其它與海藻酸鹽競爭水合的化合物，則海藻酸鈉更難溶解于水中。水中的糖、淀粉或蛋白質(zhì)會降低海藻酸鈉的水合速率，混合時間有必要延長。單價(jià)陽離子的鹽（如NaCl）在濃度高于0.5％時也會有類似的作用。海藻酸鈉在1％的蒸餾水溶液中的pH值約為7.2。

    穩(wěn)定性

    海藻酸鈉具有吸濕性，平衡時所含水分的多少取決于相對濕度。干燥的海藻酸鈉在密封良好的容器內(nèi)于25℃及以下溫度儲存相當(dāng)穩(wěn)定。海藻酸鈉溶液在pH5～9時穩(wěn)定。聚合度（DP）和分子量與海藻酸鈉溶液的粘性直接相關(guān)，儲藏時粘性的降低可用來估量海藻酸鈉去聚合的程度。高聚合度的海藻酸鈉穩(wěn)定性不及低聚合度的海藻酸鈉。據(jù)報(bào)道海藻酸鈉可經(jīng)質(zhì)子催化水解，該水解取決于時間、pH和溫度。藻酸丙二醇酯溶液在室溫下、pH3～4時穩(wěn)定；pH小于2或大于6時，即使在室溫下粘性也會很快降低。

    免疫原性和生物相容性

    海藻酸鈉是一種天然、生物能降解的生物高聚物。海藻酸鈉中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分和促有絲分裂的雜質(zhì)是海藻酸鹽鈉具有免疫原性的主要原因。很多報(bào)道顯示植入海藻酸鈉會產(chǎn)生纖維化反應(yīng)。據(jù)知海藻酸鈉可能含有熱原、多酚、蛋白質(zhì)和復(fù)雜的碳水化合物。多酚的存在很可能對固定化細(xì)胞有害，而熱原、蛋白質(zhì)和復(fù)雜的碳水化合物會誘使宿主產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

    安全性和毒性

    早在20世紀(jì)70年代，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予海藻酸鈉“公認(rèn)安全物質(zhì)”的稱號。一般認(rèn)為其無毒，無刺激。海藻酸鈣凝膠對細(xì)胞無毒，因此適用于藥物傳輸。

    King等人（1983年）在1982年1月已列出39個國家允許使用海藻酸鈉；這些國家中有3個國家尚未批準(zhǔn)使用丙二醇酯。聯(lián)合國/世界衛(wèi)生組織食品和農(nóng)業(yè)組織中食品添加劑聯(lián)合專家委員會也發(fā)行了有關(guān)海藻酸鈉的規(guī)定，推薦每天攝取一定量，海藻酸鈉每天按體重?cái)z取50mg/kg，藻酸丙二醇酯25mg/kg/d。無數(shù)的研究表明海藻酸鈉用于食物是高度安全的。

    海藻酸鈉在藥物制劑上的應(yīng)用

    海藻酸鈉早在1938就已收入美國藥典。海藻酸在1963年收入英國藥典。海藻酸不溶于水，但放入水中會膨脹。因此，傳統(tǒng)上，海藻酸鈉用作片劑的粘合劑，而海藻酸用作速釋片的崩解劑。然而，海藻酸鈉對片劑性質(zhì)的影響取決于處方中放入的量，并且在有些情況下，海藻酸鈉可促進(jìn)片劑的崩解。海藻酸鈉可以在制粒的過程中加入，而不是在制粒后以粉末的形式加入，這樣制作過程更簡單。與使用淀粉相比，所制的成片機(jī)械強(qiáng)度更大。

    海藻酸鈉也用于懸浮液、凝膠和以脂肪和油類為基質(zhì)的濃縮乳劑的生產(chǎn)中。海藻酸鈉用于一些液體藥物中，可增強(qiáng)粘性，改善固體的懸浮。藻酸丙二醇酯可改善乳劑的穩(wěn)定性�？蒯屗幬飩鬏斚到y(tǒng)在衛(wèi)生保健中占很重要的地位。水溶性藥物微粒從膠狀介質(zhì)中分離前的時間要最小化以確保載藥量最大。然而，這對水不溶性藥物并不重要。他們發(fā)現(xiàn)藥物的釋放與所用藥物的溶解性有關(guān)。

    一位研究者報(bào)道海藻酸凝膠微粒的溶脹具有pH敏感性，例如微粒在蒸餾水或酸性介質(zhì)中（pH1.5KCl-HCl）無變化，而在pH7.0的磷酸鹽緩沖液中迅速溶脹，尺寸變大。海藻酸鈉對酸敏感的這個特性對藥物很有用，可使藥物免受胃酸的攻擊，且在小腸中干凝膠溶脹可使藥物以期望的速率釋放。

    另一位研究者通過將海藻酸鈉在酸性條件下與戊二醛交聯(lián)后倒入乙醇溶液中制備含雙氯芬酸鈉（微溶于水）的控釋海藻酸鈉小球。包埋率為30％～71％，其值取決于制備條件。小球制備時溫度升高或與交聯(lián)物質(zhì)暴露時間延長，會使包埋率降低，藥物釋放時間延長。

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